În 1837 domnitorul Alexandru Ghica transformă în palat de ceremonie casa construită în 1820 de Dinicu Golescu pe Podul Mogoşoaiei, pe locul ocupat acum de aripa de sud a clădirii muzeului, iar în între 1859-1866 clădirea continuă să îndeplinească rolul de palat domnesc, fiind locuită de Alexandru Ioan Cuza. În 1866 se instalează în această casă principele Carol de Hohenzollern, care o va modifica, amplificând-o substanţial în timpul domniei sale (1866-1881; 1881-1914). Între anii 1882-1906 Carol I îi angajează succesiv pe arhitecţii Paul Gottereau şi Karel Liman (care colaborase şi la construirea castelului Peleş) pentru lucrări de extindere a palatului; până în 1906, palatul capătă o dispunere spaţială asemănătoare cu cea actuală. Regele Carol a lăsat în testamentul său dispoziţii speciale privind palatul şi colecţia sa de artă. Regele Carol al II-lea iniţiază lucrări de reconstrucţie şi amplificare a palatului, apelând la arhitectul Arthur Lorentz; se încheie lucrările de refacere a corpului central al palatului; pe locul ei casei lui Dinicu Golescu se construieşte aripa de sud a palatului, numită Kretzulescu datorită apropierii de biserica omonimă. În acest scop este reangajat arhitectul N.N. Nenciulescu, responsabil de aspectul actual al clădirii; acest nou corp al palatului include pentru prima oară spaţii destinate unei expuneri muzeale, pentru prezentarea colecţiei de artă a Coroanei României. Soluţiile constructive pentru corpul central şi aripa Kretzulescu sunt furnizate de inginerul Emil Prager, a cărui antrepriză are dirigenţia şantierului.

În 1948, prin hotărârea Consiliului de Miniştri, palatul regal din Calea Victoriei (cu excepţia sălilor de recepţie) trece în administrarea şi folosinţa Ministerului Artelor şi Informaţiilor, în perspectiva deschiderii unui muzeu naţional de artă (viitorul Muzeu de Artă al R.P.R.). Sălile de recepţie din corpul central sunt atribuite Consiliului de Miniştri (devenit apoi Consiliul de Stat). În 1950 este inaugurată prima galerie a muzeului, cea de de artă naţională; în anii următori vor fi inaugurate succesiv galeria de artă universală şi cea de artă veche românească. Muzeul va funcţiona neîntrerupt până în 1989. În timpul evenimentelor din decembrie 1989, clădirea este distrusă şi avariată în proporţie de 80%, peste 1000 de lucrări fiind şi ele degradate sau distruse. Printr-o hotărâre de guvern din anul 1990 întreaga clădire a fostului palat regal este atribuită Muzeului Naţional de Artă al României. Muzeul este închis între 1990-2000 pentru ample lucrări de renovare şi reamenajare.